نوبل في الكيمياء.. القصة الكاملة لثورة بناء الجزيئات

لا شىء يعلو على البيئة هذا العام في اختيارات لجان جائزة نوبل 2021، فبعد أن أعلنت لجنة الفيزياء في 5 أكتوبر تقديرها لأبحاث وسعت من فهمنا لتغير المناخ، فاجئتنا لجنة الكيمياء في 6 أكتوبر، بإنحياز جديد للبيئة، قبل أسابيع من بدء مفاوضات المناخ العالمي في اسكتلندا، حيث منحت تقديرها لعالمين اكتشفا طريقة "بارعة" وأنظف بيئيًا يمكن استخدامها لبناء جزيئات تستخدم لصنع مجموعة متنوعة من المركبات، بما في ذلك الأدوية ومبيدات الآفات.

ويتطلب صنع هذه الجزيئات ربط الذرات الفردية معًا بترتيبات محددة، وهي مهمة صعبة وبطيئة. وحتى بداية الألفية،كان لدى الكيميائيين طريقتين فقط لتسريع العملية، إما باستخدام إنزيمات معقدة أو محفزات معدنية، غير أن كل ذلك قد تبدل عندما قام العالمان الفائزان بجائزة نوبل في الكيمياء هذا العام، بنيامين ليست (من معهد ماكس بلانك) وديفيد دبليو ماكميلان (الباحث البريطاني في جامعة برينستون الأميركية)، بالعمل على استخدام جزيئات عضوية صغيرة يمكنها القيام بنفس المهمة. وكانت الأدوات الجديدة مهمة لتطوير الأدوية وتقليل مواطن الخلل في تصنيع الأدوية، بما في ذلك المشاكل التي يمكن أن تسبب آثارًا جانبية ضارة.

ثورة في بناء الجزيئات

تعتمد العديد من الصناعات والمجالات البحثية على قدرة الكيميائيين على بناء جزيئات جديدة وعملية، ويمكن أن تكون هذه الجزيئات أي شيء من المواد التي تلتقط الضوء في الخلايا الشمسية أو تخزن الطاقة في البطاريات، إلى الجزيئات التي يمكن أن تصنع أحذية جري خفيفة الوزن أو تمنع تقدم المرض في الجسم. وأدى الاكتشاف الذي حصل على جائزة نوبل في الكيمياء 2021 إلى الارتقاء بالبناء الجزيئي إلى مستوى جديد تمامًا، فهو لم يجعل الكيمياء أكثر اخضرارًا فحسب، بل سهّل أيضًا إنتاج جزيئات غير متماثلة، وذلك عبر مفهوم " التحفيز العضوي غير المتماثل"، الذي طوره بنيامين ليست وديفيد ماكميلان، و الحقيقة هي أن الكثير من الناس تساءلوا لماذا لم نفكر في هذا الأمر من قبل؟.

والإجابة على هذا السؤال تحتاج إلى إلقاء نظرة سريعة على التاريخ الذي مهد الطريق لجائزة نوبل في الكيمياء 2021، وكانت البداية في القرن التاسع عشر، عندما بدأ الكيميائيون في استكشاف الطرق التي تتفاعل بها المواد الكيميائية المختلفة مع بعضها البعض، وتوصلوا إلى بعض الاكتشافات الغريبة، فعلى سبيل المثال، إذا وضعوا الفضة في دورق به بيروكسيد الهيدروجين (H2O2)، فإن بيروكسيد الهيدروجين يبدأ فجأة في الانهيار إلى الماء (H2O) والأوكسجين (O2)، لكن الفضة - التي بدأت العملية - لا يبدو أنها تتأثر برد الفعل على الإطلاق، وبالمثل ، فإن المادة التي يتم الحصول عليها من تنبت الحبوب يمكن أن تكسر النشا إلى جلوكوز.

في عام 1835، بدأ الكيميائي السويدي الشهير جاكوب برزيليوس يلتفت لهذا الأمر، وفي التقرير السنوي للأكاديمية الملكية السويدية للعلوم، الذي يصف أحدث تقدم في الفيزياء والكيمياء، كتب عن "قوة" جديدة يمكنها "توليد نشاط كيميائي"، وسرد العديد من الأمثلة التي أدى فيها وجود مادة فقط إلى بدء تفاعل كيميائي، موضحًا كيف بدت هذه الظاهرة أكثر شيوعًا مما كان يُعتقد سابقًا، وكان يعتقد أن المادة لها قوة محفزة وأطلق على الظاهرة نفسها محفزًا.

معادن أو أنزيمات

ومنذ زمن برزيليوس، ابتكر الكيميائيون عددًا كبيرًا من المحفزات التي يمكنها تكسير الجزيئات أو ضمها معًا، وبفضل هذه العناصر، يمكنهم الآن استخراج آلاف المواد المختلفة التي نستخدمها في حياتنا اليومية، مثل الأدوية والبلاستيك والعطور والمنكهات الغذائية، وفي الواقع ، تشير التقديرات إلى أن 35% من إجمالي الناتج المحلي العالمي يتضمن بطريقة ما الحفز الكيميائي.

ومن حيث المبدأ، تنتمي جميع المحفزات المكتشفة قبل عام 2000 إلى إحدى مجموعتين: إما معادن أو إنزيمات، وغالبًا ما تكون المعادن محفزات ممتازة لأنها تتمتع بقدرة خاصة على استيعاب الإلكترونات مؤقتًا أو تزويدها بجزيئات أخرى أثناء عملية كيميائية، ويساعد هذا في فك الروابط بين الذرات في الجزيء ، بحيث يمكن كسر الروابط القوية ويمكن تكوين روابط جديدة. ومع ذلك، فإن إحدى المشكلات التي تواجه بعض المحفزات المعدنية هي أنها حساسة جدًا للأوكسجين والماء. ولكي تعمل هذه المواد، فإنها تحتاج إلى بيئة خالية من الأوكسجين والرطوبة، ويصعب تحقيق ذلك في الصناعات الكبيرة، كما أن العديد من المحفزات المعدنية عبارة عن معادن ثقيلة يمكن أن تكون ضارة بالبيئة.

ويتكون الشكل الثاني من المحفزات من البروتينات المعروفة بالإنزيمات، وتحتوي جميع الكائنات الحية على آلاف الإنزيمات المختلفة التي تحرك التفاعلات الكيميائية الضرورية للحياة. والعديد من الإنزيمات متخصصون في التحفيز غير المتماثل، ومن حيث المبدأ، يشكلون دائمًا صورة مرآة واحدة من الأثنين الممكنين، وهم أيضا يعملون جنبا إلى جنب. وعندما ينتهي إنزيم من التفاعل، يتولى إنزيم آخر، وبهذه الطريقة ، يمكنهم بناء جزيئات معقدة بدقة مذهلة، مثل الكوليسترول أو الكلوروفيل أو السم الذي يسمى الإستركنين، وهو أحد أكثر الجزيئات تعقيدًا.

ونظرًا لأن الإنزيمات هي محفزات فعالة، فقد حاول الباحثون في التسعينيات من القرن الماضي تطوير متغيرات إنزيمية جديدة لدفع التفاعلات الكيميائية التي تحتاجها البشرية، وإحدى المجموعات البحثية التي تعمل على هذا كان مقرها في معهد سكريبس للأبحاث في جنوب كاليفورنيا وكان بقيادة الراحل كارلوس بارباس، وكان بنيامين ليست في منصب باحث ما بعد الدكتوراه في مجموعة بارباس البحثية عندما ولدت الفكرة الرائعة التي أدت إلى أحد الاكتشافات وراء جائزة نوبل في الكيمياء لهذا العام. وعمل بنيامين ليست على الأجسام المضادة التحفيزية. وعادة، ترتبط الأجسام المضادة بالفيروسات أو البكتيريا الغريبة في أجسامنا، لكن الباحثين في معهد سكريبس أعادوا تصميمها حتى تتمكن من إحداث تفاعلات كيميائية بدلاً من ذلك.

سؤال خارج الصندوق

وأثناء عمله على الأجسام المضادة المحفزة، بدأ بنيامين ليست في التفكير في كيفية عمل الإنزيمات بالفعل، وعادة ما تكون جزيئات ضخمة مبنية من مئات الأحماض الأمينية. وبالإضافة إلى هذه الأحماض الأمينية ، تحتوي نسبة كبيرة من الإنزيمات أيضًا على معادن تساعد في دفع العمليات الكيميائية، ولكن -وهذه هي النقطة- العديد من الإنزيمات تحفز التفاعلات الكيميائية دون مساعدة المعادن، وبدلاً من ذلك، تكون التفاعلات مدفوعة بواحد أو عدد قليل من الأحماض الأمينية الفردية في الإنزيم.

كان سؤال بنيامين ليست خارج الصندوق وهو: هل يجب أن تكون الأحماض الأمينية جزءًا من إنزيم لتحفيز تفاعل كيميائي؟ أو هل يمكن لحمض أميني واحد ، أو جزيئات بسيطة أخرى مماثلة ، القيام بنفس الوظيفة؟

كان يعلم أن هناك بحثًا من أوائل السبعينيات حيث تم استخدام حمض أميني يسمى البرولين كمحفز - لكن ذلك كان قبل أكثر من 25 عامًا. بالتأكيد ، إذا كان البرولين حافزًا فعالًا ، فربما استمر شخص ما في العمل عليه؟

وافترض بنيامين ليست، أن السبب وراء عدم استمرار أي شخص في دراسة الظاهرة هو أنها لم تعمل بشكل جيد، ودون أي توقعات حقيقية، اختبر ما إذا كان البرولين يمكن أن يحفز تفاعل ألدول " تفاعل مهم في الكيمياء العضوية " حيث يتم ربط ذرات الكربون من جزيئين مختلفين معًا، لقد كانت محاولة بسيطة، وبشكل مثير للدهشة ، نجحت على الفور. من خلال تجاربه ، لم يوضح بنيامين ليست أن البرولين عامل حفاز فعال فحسب، بل أظهر أيضًا أن هذا الحمض الأميني يمكن أن يؤدي إلى تحفيز غير متماثل، من بين الصورتين المحتملتين، كان من الشائع أن تتشكل إحداهما أكثر من الأخرى.

وعلى عكس الباحثين الذين اختبروا سابقًا البرولين كعامل مساعد، أدرك بنيامين ليست الإمكانات الهائلة التي يمكن أن تتمتع بها، وبالمقارنة مع كل من المعادن والإنزيمات، يعتبر البرولين أداة حلم للكيميائيين، فهو جزيء بسيط للغاية ورخيص وصديق للبيئة، وعندما نشر اكتشافه في فبراير 2000 ، وصف التحفيز غير المتماثل مع الجزيئات العضوية كمفهوم جديد.

ومع ذلك ، لم يكن وحده يعمل على ذلك، ففي أميركا، كان ديفيد ماكميلان يعمل أيضًا لتحقيق نفس الهدف. وقبل عامين، انتقل ديفيد ماكميلان من جامعة هارفارد إلى جامعة كاليفورنيا في بيركلي، وعمل في جامعة هارفارد على تحسين التحفيز غير المتماثل باستخدام المعادن. وكان هذا مجالًا يجذب الكثير من اهتمام الباحثين، لكن ديفيد ماكميلان لاحظ كيف أن المحفزات التي تم تطويرها نادرًا ما تستخدم في الصناعة.

بدأ ماكميلان يفكر في السبب، وافترض أن المعادن الحساسة كانت بكل بساطة صعبة للغاية ومكلفة للاستخدام، ويعتبر تحقيق الظروف الخالية من الأكسجين والخالي من الرطوبة التي تتطلبها بعض المحفزات المعدنية أمرًا بسيطًا نسبيًا في المختبر، ولكن إجراء التصنيع الصناعي على نطاق واسع في مثل هذه الظروف أمر معقد، وكان استنتاجه أنه إذا كانت الأدوات الكيميائية التي كان يطورها مفيدة، فإنه يحتاج إلى إعادة تفكير، لذلك عندما انتقل إلى بيركلي، ترك المعادن وراءه.

بدلاً من ذلك، بدأ ماكميلان في تصميم جزيئات عضوية بسيطة - تمامًا مثل المعادن - يمكنها توفير الإلكترونات أو استيعابها مؤقتًا، وهنا نحتاج إلى تحديد ماهية الجزيئات العضوية، فهي باختصار الجزيئات التي تبني كل الكائنات الحية، و لديها إطار ثابت من ذرات الكربون، وترتبط المجموعات الكيميائية النشطة بهيكل الكربون هذا، وغالبًا ما تحتوي على الأكسجين أو النيتروجين أو الكبريت أو الفوسفور.

وتتكون الجزيئات العضوية من عناصر بسيطة ومشتركة، ولكن اعتمادًا على كيفية تجميعها معًا، يمكن أن يكون لها خصائص معقدة، وتوصل ديفيد ماكميلان إلى أنه لكي يحفز الجزيء العضوي التفاعل الذي كان مهتمًا به ، يجب أن يكون قادرًا على تكوين أيون إيمينيوم، ويحتوي هذا على ذرة نيتروجين، والتي لها انجذاب متأصل للإلكترونات. واختار العديد من الجزيئات العضوية ذات الخصائص الصحيحة ، ثم اختبر قدرتها على تحفيز تفاعل ديلز-ألدر، والذي يستخدمه الكيميائيون لبناء حلقات من ذرات الكربون. وكما كان يأمل ويؤمن، كانت بعض الجزيئات العضوية ممتازة أيضًا في التحفيز غير المتماثل، ومن بين صورتين متطابقتين محتملتين، تضمنت إحداهما أكثر من 90% من المنتج.

وعندما كان ديفيد ماكميلان جاهزًا لنشر نتائجه، أدرك أن مفهوم الحفز الكيميائي الذي اكتشفه يحتاج إلى اسم، وكانت الحقيقة أن الباحثين قد نجحوا سابقًا في تحفيز التفاعلات الكيميائية باستخدام جزيئات عضوية صغيرة، لكن هذه كانت أمثلة معزولة ولم يدرك أحد أن الطريقة يمكن تعميمها. أراد ماكميلان العثور على مصطلح لوصف الطريقة حتى يفهم الباحثون الآخرون أن هناك المزيد من المحفزات العضوية لاكتشافها، وكان اختياره هو التحفيز العضوي.

وفي يناير 2000، قبل أن ينشر بنيامين ليست اكتشافه مباشرة، قدم ديفيد ماكميلان مخطوطته للنشر في مجلة علمية، وتنص المقدمة على ما يلي: "نقدم هنا استراتيجية جديدة للتحفيز نتوقع أن تكون قابلة لمجموعة من التحولات غير المتماثلة". وبشكل مستقل عن بعضهما البعض، اكتشف بنيامين ليست وديفيد ماكميلان مفهومًا جديدًا تمامًا للحفز الحفزي.

ومنذ عام 2000 ، يمكن تقريبًا تشبيه التطورات في هذا المجال بالاندفاع نحو الذهب، حيث يحتفظ ليست و ماكميلان بمراكز قيادية، فقد صمموا العديد من المحفزات العضوية الرخيصة والمستقرة، والتي يمكن استخدامها لتحريك مجموعة كبيرة من التفاعلات الكيميائية. وأحد الأمثلة على الكيفية التي أدى بها التحفيز العضوي إلى إنشاءات جزيئية أكثر كفاءة هو تخليق جزيء الإستركنين الطبيعي.

وعندما تم تصنيع الإستركنين لأول مرة في عام 1952، تطلب 29 تفاعلًا كيميائيًا مختلفًا و 0.0009 في المائة فقط من المادة الأولية شكلت الإستركنين، وتم إهدار الباقي، وفي عام 2011 ، كان الباحثون قادرين على استخدام التحفيز العضوي ورد الفعل التعاقبي لبناء الإستركنين في 12 خطوة فقط ، وكانت عملية الإنتاج أكثر كفاءة بمقدار 7000 مرة.

إنتاج المستحضرات الصيدلانية

كان للحفز العضوي تأثير كبير على البحوث الصيدلانية، والتي تتطلب في كثير من الأحيان تحفيزًا غير متماثل، وإلى أن يتمكن الكيميائيون من إجراء تحفيز غير متماثل ، احتوت العديد من المستحضرات الصيدلانية على صور معكوسة للجزيء ؛ كان أحدهما نشطًا ، بينما يمكن أن يكون للآخر في بعض الأحيان تأثيرات غير مرغوب فيها. ومن الأمثلة الكارثية على ذلك فضيحة الثاليدومايد في الستينيات من القرن الماضي ، حيث تسببت صورة طبق الأصل عن دواء الثاليدومايد في حدوث تشوهات خطيرة في آلاف الأجنة البشرية النامية.

وباستخدام التحفيز العضوي، يمكن للباحثين الآن إنتاج كميات كبيرة من الجزيئات غير المتماثلة المختلفة ببساطة نسبيًا، فعلى سبيل المثال، يمكن أن ينتجوا بشكل مصطنع مواد علاجية محتملة لا يمكن عزلها إلا بكميات صغيرة من النباتات النادرة أو الكائنات الحية في أعماق البحار.

وفي شركات الأدوية ، تُستخدم الطريقة أيضًا لتبسيط إنتاج الأدوية الموجودة، ومن الأمثلة على ذلك ، الباروكستين الذي يستخدم لعلاج القلق والاكتئاب، والأدوية المضادة للفيروسات (أوسيلتاميفير) التي تستخدم لعلاج التهابات الجهاز التنفسي. ومن الممكن سرد آلاف الأمثلة عن كيفية استخدام التحفيز العضوي، ولكن لماذا لم يبتكر أحد هذا المفهوم البسيط والأخضر والرخيص للحفز غير المتماثل في وقت سابق؟ هذا السؤال له العديد من الإجابات.

الأول هو أن الأفكار البسيطة غالبًا ما تكون الأكثر صعوبة في تخيلها، إن وجهة نظرنا تحجبها الأفكار المسبقة القوية حول الكيفية التي يجب أن يعمل بها العالم ، مثل فكرة أن المعادن أو الإنزيمات فقط هي التي يمكن أن تحرك التفاعلات الكيميائية. ونجح بنجامين ليست وديفيد ماكميلان في رؤية ماضي هذه الأفكار المسبقة لإيجاد حل مبتكر لمشكلة عانى الكيميائيين لعقود من الزمن وتجعل المحفزات العضوية تجلب أكبر فائدة للبشرية.